头绪丛癌（CPC）所以 TP53 功能缺构怨生计景况差为特征的儿童期早期癌症。本连络分析了先领受化疗后领受清髓性化疗（HDCx）巩固调整的最大 CPC 部队的 TP53 状态、生计率和第二种癌症的数据。此外，咱们还商榷了对 CPC 患者进行靶向调整的依据。现在，13 例 Li-Fraumeni 笼统征联系 CPC 患者中有 8 例领受了调整并捏续无 CPC，辅导在 TP53 突变 CPC 幼儿患者中波多野结衣番号，HDCx 栽种无 CPC 生计率。这些数据诠释将 HDCx 纳入针对 TP53 突变 CPC 患儿的海外前瞻性检修是合理的。

连络布景

头绪丛癌（CPC）是一种目生的原发性恶性脑肿瘤，好发于 5 岁以下的儿童。这种肿瘤发祥于头绪丛上皮，普通是脑室内病变，普通位于侧脑室。

这种肿瘤与 TP53 胚系突变癌症易感笼统征（称为 Li-Fraumeni 笼统征（LFS））的联系性已被识别。根据已发表的数据，在被会诊患有 CPC 的 5 岁以下儿童中，高达 40% 是在 LFS 的布景下发生的，而近 60% 的 CPC 患儿肿瘤检出 TP53 体细胞突变。在 TP53 胚系突变的儿童中，CPC 普通是率先发生的癌症，导致在莫得眷属史的患者中识别新发胚系 TP53 突变。

TP53基因突变的发病机制和作用

由于 CPC 的目素性和勤勉代表性动物模子，对其发病机制仍然知之甚少。然则，在 50%-60% 的 CPC 患者中检测到的 TP53 突变，被以为对其发生至关庞大。此外，在 92% 的 TP53 野生型（WT）CPC 中发现了 2 个与 p53 功能清贫联系的序列变异（TP53 密码子 72 和 MDM2 SNP309），辅导 p53 功能清贫的其他机制。

p53 卵白功能清贫碎裂细胞增殖的转化，导致基因组不牢固，在 CPC 肿瘤发生和调整耐药中起要道作用。突变 TP53 拷贝数较高与肿瘤侵袭性加多和不良结局联系，2 个拷贝的 5 年总生计率为 14%，而 1 个拷贝为 66%。

Merino 等东谈主以为，TP53 突变导致 p53 肿瘤阻碍活性的缺构怨功能赢得致癌活性的赢得，包括细胞侵袭、增殖和基因组不牢固性，促进 CPC 发生。

在 LFS 患者肿瘤中，TP53 突变与 p53 联系 microRNA miR-34A 启动子高甲基化联系，与生计率较低联系。这辅导 TP53 突变通过 miR-34A 对表不雅遗传失调产生潜在影响。

此外，在 LFS 患者中，T53 突变头绪丛乳头状瘤恶性鬈曲为 CPC 可表示与赢得恶性表型联系的基因变异，因此有助于癌症的发病机制。Yankelevich 等东谈主的连络中讲解了这种转变。原始乳头状瘤和随后的癌具有疏浚的 TP53 突变；然则，进行性染色体不牢固，其特征是平凡的遗传物资缺失，包括非凡的抑癌基因（如 RB）缺失，可能璀璨着 CPC 发展的一个庞大阶段。肖似地，Thomas 等东谈主标明，关于年青患者的幕上面绪丛肿瘤，DNA 拷贝数缺失较常见，因此可能与这组患者的 CPC 肿瘤发生联系。Merino 等东谈主连络了 CPC 倍性，发现 60% 的肿瘤是亚二倍体，主如果缺失，40% 是超二倍体，主如果加多。值得宝贵的是，在这项连络中，TP53 突变与亚二倍体 CPC 的联系性高于超二倍体 CPC（分别为 88% 和 47%）。此外，小鼠 CPC 模子发扬出与亚二倍体东谈主 CPC 通常的多条染色体缺失。

除了 TP53 改变外，还发现了其他分子改变。这些包括 MYC 过抒发，非凡的 RB 和 PTEN 缺失，端粒失调，以及东谈主类 CPC 和小鼠模子中共同的一些癌基因扩增。与 TP53 缺失比较，这些改变不那么通常和一致，因此，它们在 CPC 发病机制中的作用不太明确。

调整结局波多野结衣番号

大无数 CPC 患儿调整结局连络反馈了患者东谈主数少、归来性分析，何况直到最近，莫得识别或分辨有或无胚系或体细胞 TP53 突变的患者。

放疗（RT）与较高无病生计率的联系性存在相反。有限的患者部队中回报了免去放疗的战略。Lafay-Cousin 等东谈主描绘，在领受异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）化疗的 12 名患者中，8 名为未领受放疗的恒久生计者。肖似地，Zaky 等东谈主描绘，在领受 HDCx 和自体造血祖细胞解救（AuHPCR）调整的 10 名儿童中，5 名在会诊后平均 57.6 个月时存活且未领受放疗。此外， SIOP 对新会诊的 CPC 患者进行的 2 种化疗决策的前瞻性连忙连络表示，仅领受手术和化疗的 33 名 3 岁以下 CPC 患儿中有 12 名赢得恒久生计。然则，在这 3 项连络中，肿瘤的 TP53 状态不成及。另一项连络标明，使用无放疗圭臬，强化衔尾化疗（包括高剂量系统性甲氨蝶呤）后进行 HDCx 和 AuHPCR，具有 TP53 胚系突变的幼儿的无 CPC 生计率栽种：3 名领受这种圭臬调整的 TP53 胚系突变患者在会诊后 12 至 84 个月的临了一次随访中保捏无进展。

有 TP53 突变数据的连络较少，这些连络标明，具有胚系或体细胞 TP53 突变的儿童的无病生计率较差。连年来发表的对调整结局的最赫然的分析来自一小组新会诊为 CPC 的儿童，他们进入了基于 St. Jude 的前瞻性临床检修 SJY07，由 Liu 等东谈主于 2021 年发表。在 13 名 CPC 会诊年岁小于 3 岁的儿童中，7 名捎带 TP53 胚系（n = 4）或体细胞（n = 3）突变。胚系和肿瘤均为 WT TP53 的患者具有出色的无事件生计率和 100% 的总生计率。比较之下，7 名具有胚系或体细胞 TP53 突变的儿童结局较差，无事件生计率（EFS）仅为 28.6%。Zaytseva 等东谈主最近的一项连络也阐发了 TP53 突变状态对预后激烈的凄怨影响，TP53 突变患者的 5 年 OS 为 20%，而 WT TP53 患者为 82%。在领受 RT 的患者中，TP53 突变的存在亦然预后成分，生计率相反显赫（TP53 突变患者的 5 年 OS 为 0%，而 WT 患者为 82%）。

HDCx和AuHPCR调整患者TP53突变数据和生计率的归来性更新分析

从 2023 年 6 月动手，咱们进行了一项系统性连络，网罗领受免去放疗战略调整的新会诊 CPC 患儿的归来性结局数据。此外，网罗了 TP53 胚系和体细胞突变状态以及 LFS 表型癌症的眷属史。在本回报撰写时，咱们分析了 TP53 状态、无 CPC 生计期和第二种癌症的数据，这些数据来自领受运行调整，缱绻领受 HDCx 和 AuHPCR 的最大患者部队。莫得已知结局数据的患者被摒除在分析除外。咱们使用上述已发表的未进行 HDCx 巩固调整的 TP53 突变患者的结局数据（5 年 EFS 为 28%，5 年 OS 为 20%，5 年 OS 为 0%）算作比较咱们归来性分析生计结局的参考点。在本文发表时，咱们的分析包括来自北好意思、澳大利亚、新西兰和哥伦比亚多个机构的 27 例患者。表 1 展示了东谈主口统计学、TP53 突变数据、调整和结局。咱们现在的初步成果揭示了以下本体：

表1

27 例 CPC 患儿领受 HeadStart 样衔尾化疗，22 例完成 HDCx 巩固调整。未领受 HDCx 的原因包括家庭拒却或衔尾化疗技巧疾病快速进展。

在 27 例患者中，18 例患者捎带体细胞（n = 5）或胚系（n = 13）TP53 突变，4 例为 TP53 WT。5 例患者的 TP53 状态未检测或未知。13 例 LFS 联系 CPC 患者（中位年岁 14 个月，限度 4 至 87 个月）包括 3 例转移性疾病和 3 例原发肿瘤次全切的患者。

13 例 LFS 联系 CPC 患者中有 10 例领受了 1个周期（n = 4）或 2 或 3 个串联周期（n = 6）的 HDCx 和 AuHPCR 巩固调整。其中，8 东谈主保捏无 CPC（80%）。在 3 例未领受 AuHPCR 的 LFS 联系 CPC 患者中，2 例出现疾病进展，1 例死于早发性 AML。

总体而言，8/13 例（62%） LFS 患者保捏无 CPC，然则，4/8 例死于继发性癌症，而另外 4 例出现 CPC 复发/进展。18 例胚系或体细胞 TP53 突变患者的中位生计时代为 84 个月。TP53 胚系突变患者的 10 年无 CPC 生计率为 62%（图 1，n = 12），体细胞肿瘤 TP53 突变患者为 40%（n = 5），TP53 WT 患者为 50%（n = 4）。所有 18 例已知胚系或体细胞 TP53 突变的患者的 10 年无 CPC 生计率为 58%。12 例 TP53 胚系突变的 LFS 患者中有 8 例在调整后 1 至 10 年发生第二种恶性肿瘤，包括 HDCx 组 6 例患者，以及 2 例未领受 HDCx 巩固调整的患者。

图1

这些初步数据标明，与既往连络中未领受 HDCx 巩固调整的胚系或体细胞 TP53 突变 CPC 患儿（5 年 EFS 为 28%，5 年 OS 为 20%，5 年 OS 为 0%）比较，HDCx 巩固调整与较高的 10 年无 CPC 生计率（58%）和 10 年 OS 率（47%）联系。继发性癌症的最终发生影响 LFS 患者的预后，岂论 HDCx 调整若何。这些数据诠释将 HDCx 纳入针对新会诊的 TP53 突变 CPC 幼儿患者的海外前瞻性检修是合理的。

更正靶向调整战略的依据

LFS 联系 CPC 具有显赫较高的染色体结构变异负荷以及显赫的进展风险。此外，据报谈，与 WT TP53 患者比较，LFS 联系 CPC 患者在 RT 后发扬出更差的生计结局。用于调整 CPC 的化疗药物，包括依托泊苷、烷化剂和铂类药物与继发性癌症风险加多联系，关于易患多种原发性癌症以及对放疗和化疗衔尾的癌症发生明锐的 LFS 联系 CPC 患儿，应仔细辩论其使用，因此需要寻找更正的调整神志。

CPC 的调整进展受到勤勉临床前连络的辞让。越来越多的凭证标明，靶向调整在 CPC 中的作用束缚发展。对 CPC 细胞进行的临床前连络揭示了多种潜在的调整靶点，包括哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）、血小板繁衍滋长因子受体、共济失调-毛细血管延伸症和 Rad3 联系卵白（ATR）、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）、成纤维细胞滋长因子受体 1（FGFR1）和细胞周期卵白依赖性激酶（CDK）。为了为新的 CPC 调整战略铺平谈路，Martin 等东谈主最近对患者开头的 CPC 细胞系进行了高通量检测，识别了多个分子靶点，包括 CDK、PDGF、ATR、FGFR1、Pl3K 和 mTOR。在该连络中，忽视使用 DNA 烷化剂（好意思法仑）或拓扑异构酶阻碍剂（拓扑替康）连合 ATR 阻碍剂（elimusertib）这 2 种组互助为潜在的调整战略。这些连合疗法（拓扑替康/elimusertib 和好意思法仑/elimusertib）在体外和体内都经过考据。通过转录组分析评估了好意思法仑/elimusertib 的协同活性机制，表示要道致癌通路（如 MYC、mTOR 和 p53）的失斡旋要道生物进程（如 DNA 开导、细胞凋一火、缺氧和打扰素-γ）的激活导致肿瘤活力缩短，最毕生计期延长。

Wang 等东谈主在他们开导的亚二倍体 CPC 小鼠模子中，在神经干细胞祖细胞中激活 MYC 癌基因和失活 TP53 抑癌基因，使用高通量测序进行药物筛选。他们识别了泛 CDK 阻碍剂和雷公藤甲素算作潜在的 CPC 疗法。

Cornelius 等东谈主回报，又名对挽救性化疗不解锐的复发性转移性 CPC 婴儿患者，领受了肿瘤基因检测率领的分子驱动靶向调整，结局改善。该患者不仅检出了胚系 TP53 杂合性缺失，还发现了多种生物通路的特殊过抒发，包括 mTOR、PDGFRB、FGF2 和 HDAC。患者动手西罗莫司、沙利度胺、舒尼替尼和伏立诺他靶向调整，肿瘤削弱了 90%，无严重不良事件，生活质料好，赢得恒久生计。

总 结

旧例化疗的不良结局和继发性恶性肿瘤的高发生率强调了需要将靶向调整纳入复发性/难治性和可能新会诊的 TP53 突变 CPC 患儿的调整。此外，咱们的初步连络成果标明领受 HDCx 和 AuHPCR 巩固调整同期幸免放疗的 TP53 突变联系 CPC 患儿的预后较好，这些发现为针对新会诊或复发性 CPC 患儿的海外前瞻性临床检修提供了依据。在这项现在处于开导后期的未降临床检修中，新会诊的 CPC 患者将领受根据风险调整的调整。主义是在高危患者（所有 TP53 突变患者以及手术和衔尾化疗后未达到王人备缓解的 WT TP53 患者）中使用 HDCx 巩固调整，而对达到 CR 的 WT TP53 患者仅使用旧例化疗。此外，将联想针对复发性疾病患者的单独子检修，使用基于患者分子肿瘤检测的靶向调整。

参考文件：

Yankelevich M波多野结衣番号， Zaky W， Lafay-Cousin L， Osorio D， Adamski J， Kordes U， Finlay JL， Prados M， Mueller S. Marrow-ablative consolidation chemotherapy and molecular targeted therapy delivered in a risk-adapted manner for newly diagnosed children with choroid plexus carcinoma: A work in progress. Neurooncol Adv. 2024 Jul 5;6(1):vdae109. doi: 10.1093/noajnl/vdae109. PMID: 39036438; PMCID: PMC11259950.